XÁC ĐỊNH CÁC ĐỘT BIẾN GEN KatG LIÊN QUAN ĐẾN TÍNH KHÁNG THUỐC I SONIAZID CỦA MỘT SỐ CHỦNG VI KHUẨN LAO TẠI VIỆT NAM .pdf

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
5
tới 70% đi tưng lao đng chnh ca x hi, lm lc lưng sn xut b gim
sút, năng sut lao đng gim v mùa mng, ch ba s không tham gia đưc.
Diễn đn cc đi tc chng lao ln th nht diễn ra năm 2001 ti trụ sở ca
ngân hng th giới ở Washington D.C với s c mặt ca đi din cp B
trưởng từ cc quc gia c tnh hnh bnh lao nặng n đ nhn đnh, bnh lao
l nguyên nhân ch yu lm nghèo đi dai dẳng v l trở ngi đi với s
pht trin kinh t x hi [22].
Bnh lao l bnh ca người nghèo, lây lan nhanh trong cng đng c
điu kin sng cht chi, thiu v sinh, thông kh v dinh dưỡng kém. Trên
95% s bnh nhân lao, 98% s cht do lao trên ton cu thuc cc nước c
thu nhp vừa v thp, 75% s người mắc bnh lao ở cc la tui 14-55, là
tui lm ra nhiu ca ci nht trong cuc đời [1, 22].
Bnh lao l kt qu ca nghèo đi v nghèo đi li l nguyên nhân lm
cho bnh lao pht trin.
1.1.2. Tnh hnh bnh lao  Vit Nam
Ở nước ta, bnh lao cn ph bin v ở mc đ trung bnh cao. Vit
Nam đng th 13 trong 22 nước c s bnh nhân lao cao trên ton cu
(TCYTTG, 2004). Trong khu vc Tây Thi Bnh Dương, Vit Nam đng th
ba sau Trung Quc v Philipinnes v s lưng bnh nhân lao lưu hnh cng
như bnh nhân lao mới xut hin hng năm [1].
Năm 1995, trước nhng bin đng xu đi ca tnh hnh dch tễ bnh lao
ton cu, công tc chng lao thc s bắt đu phi đi mặt với nhng thch
thc mới l bnh lao khng thuc v Lao/HIV, Nh nước v B Y t Vit
Nam đ quyt đnh đưa Chương trnh chng lao thnh mt trong nhng
Chương trnh y t quc gia trng đim. Cùng với s đu tư pht trin các
Chương trnh y t quc gia ni chung, B Y t v Chnh ph đ ưu tiên đu tư
đng b lưng rt lớn cn b, kinh ph v trang thit b cho Chương trnh
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
6
chng lao. Ban ch đo Chương trnh chng lao v chnh quyn đa phương
cc cp đ tham gia tch cc trin khai công tc ny, cùng với s hp tc v
gip đỡ c hiu qu v ti chnh v kỹ thut ca cc t chc quc t [4].
Năm 1996, Chương trnh chng lao quc gia (CTCLQG) với s h tr
v kỹ thut v ti chnh ca Chnh ph H Lan, hip hi chng lao hoàng gia
Hà Lan, uỷ ban hp tc y t H Lan - Vit Nam, CTCLQG đ hnh thnh v
xây dng k hoch phng chng lao giai đon 1996-2000. Đn năm 1999,
chin lưc DOTS (điu tr bng ho tr liu ngắn ngy c kim sot trc tip)
đ đưc bao ph 100% s huyn trên c nước [4].
Trong giai đon 1997-2002, CTCLQG đ pht hin đưc 532.703 bnh
nhân lao cc th, tỷ l pht hin đt 82% s bnh nhân ước tnh (so với mục
tiêu ca TCYTTG l 70%), CTCLQG đ điu tr 260.698 bnh nhân lao phi
AFB (+) với tỷ l khỏi l 92% [3].
Năm 2002, khu vc Tây Thi Bnh Dương pht hin 806.460 bnh nhân
lao cc th, 372.220 bnh nhân lao phi AFB (+) mới. Trong đ, s bnh nhân
do CTCLQG Vit Nam pht hin chim 12% bnh nhân cc th v 15% s
bnh nhân lao phi AFB (+) mới [1].
Với nhng kt qu đt đưc trong ch tiêu pht hin v điu tr bnh
nhân, năm 1996, Vit Nam l nước đu tiên ở Châu Á đ đt đưc mục tiêu
ca TCYTTG. Vit Nam đ đưc TCYTTG v ngân hng th giới đnh gi
cao thnh tch đt đưc trong mi hot đng chng lao. Từ năm 1997,
TCYTTG và hip hi bài lao và bnh phi quc t cùng phi hp với
CTCLQG Vit Nam t chc 8 kho hc v qun lý Chương trnh chng lao
cho cc hc viên quc t ti Vit Nam. Mô hnh hot đng chng lao ở Vit
Nam đưc xem l mô hnh đ hc viên cc nước hc tp [4].
V l mt trong s t nước sớm nht đt đưc cc mục tiêu phng chng
lao do TCYTTG đ ra, nhng kt qu đt đưc c tnh bn vng, nên thng 10
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
7
năm 2003 vừa qua CTCLQG Vit Nam đ nhn đưc gii thưởng ca hi
chng lao hoàng gia Hà Lan (KNCV) nhân lễ kỷ nim 100 năm ngy thnh
lp t chứ c này.
Nhân ngày th giới chng lao, 24/3/2004, ti diễn đn cc đi tc chng
lao ln th 2 do TCYTTG t chc ti New Dehli, CTCLQG Vit Nam l mt
trong 6 nước trên th giới (bao gm: Vit Nam, Peru, Madives, Cuba, Tunisia
v Morocco) v l nước duy nht trong 22 nước c gnh nặng bnh lao cao
đưc nhn gii thưởng ca TCYTTG v thnh tch đ đt đưc mục tiêu ca
TCYTTG v kt qu c tnh bn vng trên 4 năm [4].
Hin nay nguy cơ nhiễm lao hng năm ở nước ta ước tnh l 1,5% (ở
cc tnh pha nam l 2%, ở cc tnh pha bắc l 1%).
Ước tnh với dân s 70-80 triu, hng năm ở nước ta c mộ t s  lưng
lớ n người b mắ c lao mớ i . S lưng người mắc lao mớ i đưc th hiệ n qua
bng 1.2.
Bng 1.2: Bng ƣc tính s bnh nhân mắc lao mi qua mi năm  Vit Nam
S mới mắc lao (mi th): 130.000
S lao phi BK dương tnh mới: 60.000
Tng s trường hp lao: 260.000
Tng s lao phi BK dương tnh: 120.000

Nước ta thuc loi trung bnh v dch tễ lao so với cc nước vùng Tây
Thi Bnh Dương, vùng dch tễ lao vo loi trung bnh trên th giới.
Trên thc t c th ch s nguy cơ nhiễm lao hng năm c th cao hơn
1,5% như vy cc con s nêu trên c th cn lớn hơn. Điu đ s tăng thêm s
kh khăn đi với công tc chng lao không nhng trong nhng năm tới m c
th cn trong thời gian kh di, ngay c khi đ bước sang thiên niên kỷ mới.
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
8
1.1.3. Tnh hnh lao khng thuc
Theo bo co da trên thăm d lớn v lao khng thuc ton cu ca
TCYTTG công b ngy 26/2/2008, tỷ l nhiễm lao khng nhiu thuc hin
nay ở mc cao chưa từng c. Mi năm c khong na triu ca lao kháng đa
thuc, theo ước tnh ca TCYTTG, chim khong 5% trong s 9 triu ca
nhiễm lao hng năm. Cng trong bo co ny, ln đu tiên lao khng thuc
cc mnh đưc đ cp, đây l mt dng gn như không cha lnh đưc [5].
Theo TCYTTG, hin nay bnh lao khng thuc l mt vn đ ton cu,
đặc bit nghiêm trng l tnh hnh khng đa thuc. Bnh lao khng thuc xut
hin khi c vi khun lao khng với mt hoặc nhiu loi thuc chng lao,
nguyên nhân l do bnh nhân không hp tc, không tuân th đng nguyên tắc
điu tr đưc quy đnh ca chương trì nh chố ng lao , mt nguyên nhân khc
hay gặp l do thy thuc kê đơn không đng do không phi hp đy đ cc
thuc chng lao, liu lưng thuc không đ, hướng dẫn bnh nhân không
đng cch, điu tr không đ thời gian
Kt qu điu tr với bnh nhân khng thuc thường không cao, nht l
đi với bnh nhân khng đa thuc. Chi ph điu tr bnh nhân lao khng đa
thuc tăng lên 100 ln so với bnh nhân lao không khng thuc v thm ch
không điu tr đưc ở mt s trường hp.
Tỷ l khng đa thuc trong bnh nhân lao mới ở khu vc Tây Thi
Bình Dương dao đng trong khong 1% đn 10,8% (theo mt s nghiên cu
trong khu vc) [4].
Dự á n nghiên cứ u khá ng t huố c lao trên cơ sở toà n c u đượ c thự c hiệ n
từ năm 1995 vớ i mụ c tiêu là xá c đị nh đượ c tổ ng số bệ nh nhân lao khá ng
thuố c trên thế giớ i bằ ng nhữ ng phương phá p thố ng nhấ t thử độ nhạ y vớ i thuố c
lao ca vi khun . Năm 1998, TCYTTG đã công bố kế t quả khả o sá t tình hình
vi khuẩ n lao khá ng thuố c ở 35 nướ c và khu vự c trên thế giớ i [6].
Theo công bố nà y, tỷ l khng thuc tiê n phá t trung bì nh vớ i riêng từ ng
loi thuc c khc nhau , cụ th l : khng isoniazid 3,2%, rifampicin 0,2%,
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
9
ethambutol 0,3%, steptomycin 2,5% %, trong đó khá ng steptomycin ở vù ng
Ivanovo (Nga) l nơi khng đơn thuc cao nht . Tỷ l kh ng thuc tiên pht
trung bì nh là 9,9 % trong đó khá ng 1 thuố c chiế m 6,6 %, khng 2 thuố c chiế m
2,5 %, khng 3 thuố c chiế m 0,6 %, khng bn thuố c chiế m 0,2 %, khng đa
thuố c trung bình là 1,4 %. Tỷ l khng thuc tiên pht cao n hấ t 40,6 % ở cng
ha Dominica, thấ p nhấ t là 2% ở cng ha Séc [6].
Tnh hnh khng thuc mắc phi với từng loi thuc cng khc nhau :
khng isoniazid trung bì nh 6,3 %, rifampicin 0,7 %, ethambutol 0,4 %,
steptomycin 2,6 %. Khng thuố c mắ c phả i vớ i steptomycin ở Cuba có tỷ lệ
cao nhấ t 57 %. Tỷ l khng thuc mắc phi trung bnh trên ton th giới l 36
%, trong đ khng 1 loi thuc 12,2 %, 2 loi thuc 9,7 %, 3 loi thuc 5,4 %,
4 loi thuc 4,4 %. Lao khá ng đa thuố c mắ c phả i có tỷ lệ trung bì nh là 13 %.
Khng đa thuc mắc phi cao nht ở Latvia , c tỷ l 54 % [6].
Vi khuẩ n lao khá ng đa thuố c là mộ t thá ch thứ c lớ n , đe dọ a công cuộ c
phng chng lao trên ton cu , v cc thuố c chố ng lao có hiệ u quả hiệ n nay
đang bị vi khuẩ n lao khá ng lạ i nhấ t là khá ng đa thuố c . Trong khi cá c thuố c
chố ng lao hà ng đầ u chỉ có năm thuố c thì cá c thuố c chố ng lao loạ i hai lạ i
thườ ng có độ c tính cao và giá thà nh đắ t [5].
Việ c nghiên cứ u lao khá ng thuố c ở Việ t Nam đượ c tiế n hà nh khá sớ m .
Năm 1958 Phm Ngc Thc h và cộ ng sự đã công bố t ỷ lệ khá ng thuố c mắ c
phi v ới isoniazid l 53 %, vớ i paraminosalicylic acid l 26 %, vớ i
steptomycin là 59 % [6].
Bo co ca CTCLQG năm 1998 cho thấ y tì nh hình khá ng thuố c củ a vi
khuẩ n lao ở Việ t Nam là mộ t vấ n đề đá ng lo ngạ i . Tỷ l khng thuc tiên
pht l 32,5 % đứ ng thứ tư trong khả o sá t củ a TCYTTG sau Latvia (34%),
Thi Lan (36,6%), v Cng ha Dominica (40,6%). Qua cá c nghiên cứ u đã
cho thấ y Việ t Nam là mộ t trong nhữ ng quố c gia có tỷ lệ bệ nh lao khá ng thuố c
cao trên thế giớ i [6].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
10
Nhiễ m vi khuẩ n lao khá ng thuố c là nguyên nhân dẫ n đế n thấ t bạ i trong
điề u trị . Nhữ ng bệ nh nhân lao mớ i có thể chữ a khỏ i 95 – 100%. Nhưng bệ nh
nhân lao khá ng thuố c mắ c phả i , tỷ l cha khỏi ch 20 – 30% [22]. Kế t quả
cn thấ p hơn nữ a ở nhữ ng trườ ng hợ p khá ng đa thuố c mắ c phả i, thm ch không
chữ a đượ c. Nguy hiể m hơn là cá c bệ nh nhân nà y có thể tiế p tụ c truyề n bệ nh cho
ngườ i khá c. V vy vic pht hin v ngăn chặn s lan trn ca cc chng lao
khng đa thuc l vn đ quan trng nht trong chin lượ c điề u trị lao hiệ n nay.
1.2. Vi khuẩ n lao
1.2.1. Đc đim phân loạ i
Vi khuẩ n lao thuộ c giớ i Bacteria , ngnh Actinobacteria , bộ
Actinomycetales, phân bộ , h Mycobacteriaceae, giố ng Mycobacterium [18].
Tên khoa họ c củ a vi khuẩ n lao l: Mycobacterium tuberculosis.
Cc chng vi khun lao đưc chia lm 2 nhm: Mycobacterium
tuberculosis gồ m bố n loi c kh năng gây bnh ở người , v nhm
Mycobacteria other than tuberculosis gồ m nhiề u loà i không gây bệ nh ở
ngườ i [6,7].
1.2.2. Đc đim hnh th
Vi khun lao c hnh trc khun , kch thước 2 – 4 μm, rộ ng 0,3 – 1,5
μm. Trự c khuẩ n thanh mả nh , đứ ng riêng lẻ hoặ c xế p thà nh hình chữ N , Y, V
hoặ c thà nh dã y phân nhá nh như cà nh cây .
Vi khun lao không di độ ng, không sinh bà o t, kh bắ t mu cc thuố c
nhuộ m thông thường do có lớp sp ở thnh t bo [7].
1.2.3. Kh năng gây bnh
Cc bnh lý nhiễm trùng l nguyên nhân gây t vong hng đu trên th
giới. Không ch c nhng bnh nhiễm trùng mới pht sinh m nhng bnh
nhiễm trùng c gây cht người đ bit từ lâu cng ti xut hin. Hơn na t l
vi khun gây bnh đ khng khng sinh ngy cng tăng cao l nguy cơ lớn
cho sc khỏe cng đng. Nhng bng chng gn đây cho thy cc tc nhân
gây bnh mặc dù rt khc nhau đu s dụng nhng phương thc chung đ
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
11
pht đng qu trnh nhiễm trùng v gây bnh. Nhng cơ ch ny to nên đc
lc ca vi khun. Tm hiu cc cơ ch m vi khun s dụng đ xâm nhp v
gây bnh c ý ngha quan trng trong cuc chin chng li cc tc nhân bé
nhỏ ny [7].
Đc lc ca vi khun lao c liên quan đn “Cord factor” (trehalose –
6,6’ – dimycolate) l cht gây c ch hot đng ca t bo bch cu , gây nên
nhữ ng u hạ t mã n tính . Miễ n dị ch trong bệ nh lao ngà y nay đượ c xá c đị nh là
đá p ứ ng miễ n dị ch qua trung gian tế bà o . Đá p ứ ng miễ n dị ch là m chậ m sự
nhân lên củ a vi khuẩ n lao , gây hạ n chế sự lan trà n củ a vi khuẩ n lao , dẫ n tớ i
ph hy t bo vi khun . Đá p ứ ng miễ n d ch trong bnh lao pht sinh mt
phn ng qu mun . Mộ t số trườ ng hợ p vi khuẩ n lao có khả năng ứ c chế hoặ c
tiêu diệ t trở lạ i bạ ch cầ u ngườ i và tồ n tạ i dướ i dạ ng ngủ trong cá c u hạ t nên cơ
thể không tiêu diệ t đượ c . Đặc bit trong cá c trườ ng hợ p lao khá ng thuố c cơ
thể không tiêu diệ t đượ c vi khuẩ n và cá c thuố c cũ ng không tá c độ ng đượ c . Đó
l mt vn đ nan gi i trong điề u trị bệ nh lao [8].
Vi khuẩ n lao có thể và o cơ thể qua nhiề u đườ ng , thườ ng là qua đườ ng
hô hấ p, bên cạ nh đó là cá c đườ ng tiêu hó a , da, kế t mạ c mắ t Sau khi gây tổ n
thương tiên phá t , vi khuẩ n lao có thể theo đườ ng bạ ch huyế t hoặ c đườ ng má u
tớ i cơ quan khá c gây tổ n thương thứ phá t .
Nhiề u cơ quan : phổ i, thậ n, mng no, xương, hch, da đu c th b
vi khuẩ n lao xâm nhậ p , nhưng thườ ng bị hơn cả là phổ i và vị trí gặ p nhiề u
nhấ t là đỉ nh phổ i, nơi có phân á p oxy 120 mmHg [6].
1.2.4. Hệ gen củ a vi khuẩ n lao
Hệ gen củ a v i khuẩ n lao đã đượ c đọ c trì nh tự , c chiu di 4.411.522
cặ p base trong đó có 3.924 trnh t đưc d đon l c m ha protein , tỷ l G
+ C chiế m đế n 65,6%. Genome củ a vi khuẩ n lao có chứ a tớ i 90,8 % trnh t
m ha protein và chỉ có 6 gen giả [28].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
12
1.3. Gen KatG v tnh kháng thuốc isoniazid  vi khun lao
Gen katG l mt đon DNA c kch thước 2223 bp, nằ m trên nhiễ m sắ c
thể củ a vi khuẩ n lao và chị u trá ch nhiệ m m ha cho enzyme catalase -
peroxidase. Ngườ i ta nhậ n thấ y có khoả ng 95% cc chng vi khun lao khng
isoniazid c đt bin trên gen ny [28].
Gen katG mã hóa cho enzyme catalase-peroxidase. Enzyme ny hot
hóa isoniazid bng cch kt hp axyl isonicotinic với NADH đ to thnh
phc h axyl isonicotinic-NADH. Phc h ny liên kt chặt ch với enzyme
ketoenoylreductase (m ha bởi gen InhA), theo đ lm ngăn cn cơ cht
enoyl-AcpM. Qu trnh ny lm c ch s tng hp axit mycolic cn cho
thnh t bo vi khun lao. Cơ ch phân t ca tnh khng isoniazid ch yu c
liên quan tới đt bin thêm đon/mt đon hoặc cc đt bin nhm ngha/vô
ngha, trong đ ch yu diễn ra ti codon 315 v 463 (S315T) ca gen katG
mã hóa catalase-peroxidase. Nu c s bin dng hay đt bin ở base th 2 ti
codon 315 ca gen katG (AGC bin thnh ACC hay ACA) s dẫn đn lm
gim hoặc mt hon ton hot tnh ca enzyme catalase-peroxidase do đ M.
tuberculosis s trở thnh khng thuc isoniazid [51]. Do đ pht hin s thay
đi di truyn ny trong gen katG c th cung cp mt phương php sng lc
nhanh v chnh xc cho vic pht hin cc chng M. tuberculosis kháng
isoniazid.
1.4. Chẩ n đoá n vi khuẩ n lao khá ng Isoniazid
Vi khuẩ n lao khá ng isoniazid đượ c xc đnh theo phương php chẩ n
đoá n kiể u gen. Cc phương php chn đon kiu gen đu da trên cơ sở xc
đị nh độ t biế n ở cá c gen có liên quan khá ng thuố c tương ứ ng .
Để xá c đị nh độ t biế n trên gen katG hiệ n có nhiề u phương phá p , song
gii trnh gen vẫn l phương ph p cơ bả n, chnh xc, r rng nht . Tuy nhiên
đây là phương phá p không phả i nơi nà o cũ ng là m đượ c vì đò i hỏ i má y mó c
thiế t bị đắ t tiề n và nhân lự c có trì nh độ để vậ n hà nh khai thá c [28].
Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
13
Gii trnh t (DNA squencing ) l phương phá p xá c đị nh vị trí sắ p xế p
cc nucleotide trong phân tử DNA . Nguyên lý củ a phương phá p nà y là : Tổ ng
hợ p cá c mạ ch đơn DNA mớ i có độ dà i ngắ n hơn mạ ch khu ôn, nhờ kỹ thuậ t
đá nh dấ u và ngắ t đoạ n trong quá trì nh tổ ng h p mch DNA , thu đượ c cá c
mch đơn hơn ké m nhau mộ t base từ đó có đượ c sơ đồ trậ t tự mạ ch DNA
khuôn mẫ u. So sá nh trậ t tự củ a mẫ u thí nghiệ m vớ i trậ t tự DNA ch un ta bit
đượ c vị tr cc sai lch (độ t biế n) [33].
ng dụ ng cá c kỹ thuậ t sinh họ c phân tử đã xá c đị nh cá c chủ ng vi
khuẩ n lao khá ng isoniazid là do có độ t biế n ở gen katG. Codon xy ra độ t
biế n là codon 315 [34].
Sự độ t biế n xả y ra là do thay thế nucleotid e ở codon 315 (AGC  ACC
hoặ c AGC  ACA) [34].
Để giả i trì nh tự gen katG, hiệ n nay ngườ i ta có thể thự c hiệ n trự c tiế p
từ sả n phẩ m PCR . Khi sả n phẩ m PCR là đơn nhấ t và có độ di thch hp cho
việ c phân tí ch kế t quả thì có thể thự c hiệ n giả i trì nh tự trự c tiế p. Cng c th
gii trnh t thông qua tá ch dò ng , gắ n đoạ n gen katG cầ n nghiên cứ u và o
vector. Đoạ n gen cù ng vớ i vector tá i tổ hợ p đượ c nhân lên trong tế bà o E.coli.
Khi giả i trình tự gen , c đon gen katG v 1 phn vector đề u đượ c xá c đị nh
trnh t. Gii trnh t thông qua tch dng đượ c ứ ng dụ ng khi sả n phẩ m PCR
không đượ c tố t , đặ c biệ t l trong cc trườ ng hợ p gây độ t biế n nhân tạ o kiể m
chứ ng khá ng thuố c và trong nghiên cứ u biể u h iệ n gen [6].

Số hóa bởi Trung tâm Học liệu – Đại học Thái Nguyên http://www.lrc-tnu.edu.vn
14
CHƢƠNG 2
ĐI TƢNG, VẬ T LIỆ U VÀ PHƢƠNG PHÁ P NGHIÊN CƢ́ U

2.1. Đối tƣng nghiên cu
Cc chng vi khun lao M. tuberculosis đưc cung cp bởi Hc vin
Quân y.
Bng 2.1: Đc đim khng sinh đ ca cc chng vi khun lao
M DNA M Chng Khng thuc
ĐA1 TB06-22 HSRE
ĐA2 TB06-23 HSRE
ĐA3 TB06-26 HSRE
ĐA4 TB06-27 HSR
ĐA5 TB06-28 HSRE
ĐA6 TB06-31 HSRE
ĐA7 TB06-33 HSRE
ĐA8 TB06-35 HSR
ĐA9 TB06-36 HSRE
ĐA10 TB06-37 HSRE
ĐA11 TB06-38 HSRE
ĐA12 TB06-39 HSR
ĐA13 TB06-41 HSRE
ĐA14 TB06-51 HSRE

Xem chi tiết: XÁC ĐỊNH CÁC ĐỘT BIẾN GEN KatG LIÊN QUAN ĐẾN TÍNH KHÁNG THUỐC I SONIAZID CỦA MỘT SỐ CHỦNG VI KHUẨN LAO TẠI VIỆT NAM .pdf